| 血管粥狀硬化是造成血管病變最主要的原因,期間必須經過包含脂肪堆積、發炎、鈣化、細胞增生…等等生物化學反應,近一步導致血管阻塞,而引起組織缺氧、缺血的症狀。心血管疾病除與年齡、家族史、血壓、血糖與血脂肪均有密切相關,此外,肥胖及吸菸者更是心血管疾病的高危險群。要防止心血管疾病,就要修正上述的風險因素。停止吸煙是其中一種最有效及容易修正的因素。經常性的運動加上健康的飲食習慣,並適時的配合醫師使用藥物控制血糖、血脂及血壓。然而,心血管疾病的發生率近幾年以來仍然不斷的提高。目前治療血管阻塞的方式除了使用藥物之外,最直接的方式便是設法打通血管、重建血流,這也就是血管內氣球擴張術以及支架置放或者血管繞道手術。這樣的治療方式明顯地改善了罹病者的生活品質,降低了失能率,甚而降低了死亡率。然而,部分罹病者卻無法接受這樣的治療方式,其中更以糖尿病患者為甚。因為血管的病變過為廣泛、血管腔徑過為狹小,使用支架或手術治療的效果有限。因此新的醫學研究便著力於如何誘導血管新生,就是利用藥物、幹細胞治療,促使罹病的部位、缺氧的組織長出新的血管。血管新生(Angiogenesis)是由原先小血管分發出形成新的微血管的過程,是一個很複雜的生理過程。這過程包括內皮細胞增埴、遷移和分化。每一個步驟都受到各種細胞激素(cytokines)與生長因子(growthfactors)的調控。周邊血液中內皮前驅細胞(endothelialprogenitorcells)經由各種調控因子而參與血管新生、血管內皮修補與粥狀斑塊的成長與穩定。因此,各國學者紛紛研究使用各種藥物來調節內皮前驅細胞,以達到增強或抑制血管新生,而治療疾病。許多動物研究均顯示出使用包含Statin(降血脂藥)、pioglitazole(降血糖藥)…等藥物,均可成功調節內皮前驅細胞功能,達到血管新生、內皮修補…等效果。只是,實驗中所使用的藥物劑量過於龐大,使用於人體恐怕會引起若干程度的副作用,而一般藥物劑量雖有臨床效果,卻不顯著。奈米顆粒是一種新的藥物載體,因為其顆粒孔徑非常小,容易進出細胞膜,將攜帶的藥物有效的送進細胞之中。Cilostazol原來是被應用於為抗血小板藥物,近年來發現此藥物可改善缺氧組織的功能,而應用於治療周邊動脈阻塞疾病(peripheralarterialocclusivedisease,PAOD)。Cilostazol亦可以作為抑制內膜增生的輔助藥物。在細胞實驗中,研究者更發現cilostazol可以直接調控內皮細胞的功能。因此我們相信,cilostazol對於治療周邊動脈阻塞疾病的效果來自於促進缺氧組織內的血管新生作用。本研究的目的即在於使用奈米顆粒的PLGA藥物載體(NP-PLGA)攜帶cilostazol,研究其對於血管新生的功效。我們利用老鼠後肢血管截斷手術之動物模型進行研究,於手術後注射奈米顆粒cilostazol,利用雷射都普勒血流掃描儀觀察其後肢血流恢復情形。並比較餵食cilostazol的效果。研究發現,餵食cilostazol無助於血流的恢復；而單次肌肉注射奈米顆粒cilostazol則可以有效改善血流。簡言之,單次肌肉注射奈米顆粒cilostazol相較於天天餵食cilostazol更有效於促進血管新生。其作用機轉可能是由於奈米顆粒可以有效的將cilostazol藥物傳送入內皮細胞中緩慢釋放,而調節內皮細胞功能。由於血管新生包含幾個重要的過程。首先,血管或組織受損發生缺氧時,多種細胞激素將自組織中釋放,活化內皮細胞。內皮細胞則接著製造、釋放各種蛋白脢(proteinase)與化學激素(chemokines),吸引內皮前驅細胞,分解細胞外基質以利內皮前驅細胞或內皮細胞移行,於新建的血管架構上附著、增生形成血管,我們稱之為Homing。因此,進一步的研究將去釐清cilostazol原始劑型以及NP-cilostazol對於整個血管新生過程的影響。包括1.cilostazol對於血液內皮前驅細胞的作用。2.cilostazol與內皮前驅細胞Homing的相關性。3.cilostazol與組織中基質金屬蛋白脢的表現。4.cilostazol與糖尿病。5.cilostazol與新生內膜增生(intimalhyperplasia)此外,奈米顆粒藥物亦可以藉由自然的正負電荷相吸引而塗覆於傳統金屬支架上,製成新的藥物支架。傳統金屬支架有高達30%至40%的血管再狹窄率。而藥物支架可以減低血管再狹窄率至10%以下。然而,近2-3年發現,藥物支架不但抑制平滑肌細胞增生,也抑制了血管再度內皮化(re-endothelialization),增加晚期發生血管內血栓的機會,進而可能導致發生心肌梗塞、甚至死亡。因此,雖然裝置塗藥支架後一個月內支架內血栓之發生率不到1%。但晚期支架內血栓(latestentthromosis),即使在6~12個月之後也可能發生。所以目前各新進國家無不致力於研發新型的藥物支架,希望同時具備抑制內膜增生又不影響血管再度內皮化(re-endothelialization)。而PLGA奈米顆粒可透過自然水解方式約逾21天後,水解消失,透過結合合適的藥物,如目前所知的statin降血脂肪藥物,應可以於短期內抑制平滑肌細胞增生並調控內皮細胞功能加速血管內皮化,而不會有長期的影響。另外,動脈粥狀硬化是因血液中膽固醇在動脈內壁形成脂肪沉積,造成動脈變窄,久而久之便導致阻塞,造成心血管疾病的重要原因。如果粥狀硬化的斑塊發生破裂,血液中的血小板會被激發,相互間大量聚集並附著於血管壁內皮層損傷部位而形成血栓,阻斷血流,此時稱為粥狀動脈栓塞症,臨床上會造成腦中風、意識昏迷、失明、耳聾、心肌梗塞、跛腳、下肢壞疽,甚至猝死。研究指出,動脈粥狀栓塞引發心臟病的機率高達30%,引發中風的機率為25%,引發周邊動脈疾病的機率約20%。因此,穩定斑塊、預防破裂,則可以減少急性病症的發生。利用apoEknockoutmice(老鼠因基因缺失,血管壁容易有脂肪堆積,而有早發性動脈硬化),並餵食高脂肪性食物,如此老鼠便容易有嚴重的動脈粥狀硬化,可以進行奈米藥物對動脈粥狀硬化影響的研究。 |