| 晚期頭頸部鱗狀上皮細胞癌會有細胞缺氧的表現,進而影響化學冶療或放射治療的效果。然而利用癌細胞缺氧的特性,讓不具有細胞毒性的原型藥,在缺氧狀態下代謝成可以毒殺癌細胞的活性藥物,不但可以增強對腫瘤的治療效果,同時能減少對正常組織的傷害。TPZ(Tirapazamine)可在缺氧狀態下,經由對topoisomeraseII的毒性來殺死癌細胞。此外,在動物實驗和臨床試驗均有證據顯示,依序給予TPZ與Cisplatin,對癌症的治療具有加乘的效果。文獻上曾報導合併使用TopoisomeraseIpoison與Cisplatin可促進對癌細胞的毒殺效果。因此本研究試圖探討：一、TPZ是否在缺氧環境下對於TopoisomeraseI也具有毒性?二、TPZ與Cisplatin對癌細胞的加乘毒殺效果的特性。本研究利用siRNAknockdownHCT116細胞的TopoisomeraseI的表現。以colonyassay的方式評估,在缺氧狀態下,Topo1knockdowncell對TPZ有較高的敏感性,因此,細胞中TopoisomeraseI的表現量的確與細胞對TPZ的敏感度有關。此外,Topo1knockdowncell對TopoisomeraseI的抑制劑Camptothecin具有較高的抗葯性.相反的,對於etoposide[一種TopoisomeraseIIpoison]則具有較高的敏感性。然而,TopoisomeraseI在TPZ毒殺細胞的作用機轉是否扮演某種角色?當我們觀察HeLacell中Topo2-DNAcomplex的形成時,發現在缺氧狀態下,TPZ可以促使Topo1-DNAcomplex的形成,而且這個Topo1-DNAcomplex比由camptothecin引起的Topo1-DNAcomplex更為穩定.本研究發現,在缺氧狀態下投與TPZ之後一至二小時再給予cisplatin,可以對各種癌細胞產生明顯加成的毒殺效果.這些癌細胞包括了子宮頸癌,下咽癌,神經纖維肉瘤以及大腸癌。此外,Topo1knockdowncell對cisplatin也具有較高的敏感性.由此我們大膽推論,TPZ配合cisplatin對癌細胞的加成毒殺效果,可能與Topo1有關。 |